バイオコンジュグケム。 2021 7 21;32(7):1263-1275。 土井: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00172。 Epub 2021 年 5 月 30 日。
89Zr放射標識抗体の代謝および薬物動態に対するポリエチレングリコールリンカーの影響
要約
生体共役化学の分野におけるほとんどの実験研究は、新しい方法を使用してカーゴ分子とモノクローナル抗体 (mAb) などの目的のタンパク質の間に共有結合を構築することに焦点を当てています。 結合形成は新しい診断ツールを生み出すために重要ですが、これらの化合物が前臨床の in vitro および in vivo 研究に進み、その後臨床に応用される場合、構築物の化学的または酵素的分解から生じる潜在的な代謝物の運命を理解することが重要です。新しい化合物の薬物動態学的性能の全体像を得る。 陽電子放出放射性核種 89Zr で抗体を標識するための新しいバイオコンジュゲート法の設計に関連して、我々は以前に 89Zr-mAbs を作製するための光化学プロセスを開発しました。 [89Zr]ZrDFO-PEG3-アゼピン-mAb 構築物に関する実験研究により、トリス-ポリエチレングリコール (PEG3) リンカーの組み込みにより水相の溶解性と放射化学的変換が改善されることが明らかになりました。 ただし、PEG3 リンカーの使用は構築物の全身滞留時間にも影響を及ぼし、PEG3 鎖を欠く放射性トレーサーと比較した場合、 89Zr 活性のより迅速な排泄につながります。 この研究では、化学的または酵素的切断を受けやすい結合における [89Zr]ZrDFO-PEG3-アゼピン-mAb の論理的切断から生じる 8 つの考えられる代謝物の代謝運命を調査しました。 89Zr放射性標識と組み合わせた合成、0時間から20時間までの複数の時点での小動物陽電子放出断層撮影イメージング、および全身排泄の有効半減期の測定が報告されています。 結論は、PEG3 リンカーの使用は、[89Zr]ZrDFO-PEG3-アゼピン-mAb の代謝促進への影響という点では無害ではないということです。 ほとんどの場合、分解により体内から急速に排出される代謝物が生成され、肝臓、脾臓、腎臓、骨などの背景臓器における 89Zr の非特異的蓄積と保持が減少し、画像のコントラストが向上します
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