#ASOs #アンチセンスオリゴヌクレオチド #GalNAc #ドラッグデリバリー #リガンドターゲティング

GalNAc コンジュゲートを使用した医薬品開発スキームは、BNA ベースの ASO の選択、特に肝臓関連疾患の治療に適しています。

厳しさ

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00428-2

架橋核酸 (BNA) を含むアンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO) は、非常に強力であることが証明されています。ただし、より広い治療ウィンドウを持つこのクラスの ASO の信頼できる発見と翻訳開発スキームを確保するには、まだ課題があります。スキームのロバスト性は、ヒトプロタンパク質を標的とする2つの異なるBNA化学(2,'4'-BNA/ロック核酸[LNA]およびアミド架橋核酸[AmNA])を有するASOの選択の文脈で実証された。コンバターゼ サブチリシン/ケキシン タイプ 9 (PCSK9)。培地の Ca2+ 濃縮 (CEM) トランスフェクションと呼ばれるユニークで感度の高い in vitro スクリーニング アプローチと、標的組織によりよく到達するためのリガンド標的薬物送達アプローチを含む 2 段階のプロセスが計画され、ASO の意図しない蓄積が回避されました。次に、N-アセチルガラクトサミン (GalNAc) リガンドを候補 ASO に付加して、分子の薬物動態を変更することにより治療マージンをさらに広げました。ラットにおける腎毒性の減少により、GalNAc コンジュゲートである HsPCSK9-1811-LNA は、ヒト以外の霊長類では少なくとも 10 倍強力であることがわかりました。全体として、医薬品開発スキームは、特に肝臓関連疾患の治療のために、臨床的に関連する BNA ベースの ASO を選択するのにより適していることが示されました。