Biomaterials. 2026 Feb:325:123568. doi: 10.1016/j.biomaterials.2025.123568. Epub 2025 Jul 19.

トリプルネガティブ乳がんに対する代謝リプログラミングと銅毒性（cuproptosis）誘導性免疫活性化を調整する時間制御型ハイドロゲルプラットフォーム

要旨
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、その代謝の可塑性と免疫抑制的な微小環境により、治療上の大きな課題となっている。本研究では、腫瘍の代謝をリプログラミングし、免疫環境を調節することでTNBCの増殖と転移を抑制する、逐次薬物放出ハイドロゲルシステム（SeqGel）を提案する。このポリエチレングリコールベースの注入可能なハイドロゲルシステムは、48時間以内の調整可能な生分解を可能にし、腫瘍周囲への反復投与と局所的な制御された薬物放出を実現する。具体的には、水溶性の小分子であるジクロロ酢酸が迅速に放出され、腫瘍細胞の代謝を解糖系から酸化的リン酸化へと転換させることで、乳酸の蓄積を減少させ、グルコースの取り込みを制限し、がん細胞のミトコンドリア損傷に対する感受性を高める。続いて、pH感受性で銅錯体を担持したポリマーナノ粒子PED@tCuが持続的に放出され、効率的な細胞内送達を促進する。また、標的となるミトコンドリアへの局在化により、特に複合体IIの機能を阻害する。メカニズムとして、この秩序だった代謝介入は、AMPK経路の活性化、PD-L1分解の促進、およびMHC Iのアップレギュレーションによる抗原提示の改善を通じて、抗腫瘍免疫を強化する。4T1皮下腫瘍モデルにおいて、SeqGelはCD8+ T細胞の浸潤を促進し、制御性T細胞を枯渇させることで、腫瘍の増殖を効果的に抑制し、肺およびリンパ節への転移を著しく減少させた。本研究は、代謝と免疫の相乗効果のためのパラダイムを確立し、時間代謝免疫療法を通じて悪性度の高いがんを標的とする有望な戦略を提供する。

キーワード：ハイドロゲル、免疫原性銅毒性（cuproptosis）、免疫療法、代謝リプログラミング、逐次薬物放出。

製品： 4-arm PEG-SG