ブレオマイシン投与後の肺線維症の改善を目的とした、吸入によるトランスフォーミング成長因子ベータsiRNA（siTGF-β1）の細胞内送達を強化する脂質ナノ粒子の工学
抽象的な
背景/目的：形質転換成長因子ベータ（TGFβ1）は、肺線維症（PF）の過程において中核的な役割を果たしています。肺線維症の進行は、siRNAを用いたTGF-β1阻害によって緩和できます。しかし、ネイキッドsiRNAの限界により、治療効果が得られないことがあります。本研究は、治療目的でsiTGF-β1を肺に送達できる脂質ナノ粒子（LNP）の設計を目的としました。方法：in vitro細胞毒性試験およびトランスフェクション試験を用いて、イオン化脂質（IL）をスクリーニングしました。実験計画法（DOE）を用いて、霧化せん断力に対する耐性を高めることができる新規LNPを取得しました。また、siTGF-β1を封入したLNP（siTGFβ1-LNP）のPFへの影響を調査しました。結果：ILとしてDLin-DMA-MC3（MC3）を用いた場合、脂質相比はMC3：DSPC：DMG-PEG2000：コレステロール＝50：10：3：37、N/P＝3.25であった。siTGFβ1-LNPs溶液をエアロゾル（霧化）化することで、siTGFβ1-LNPsを安定的に肺へ送達することができた。in vitro実験では、siTGFβ1-LNPsは高い安全性と高いカプセル化能を有し、細胞への取り込みとエンドソームからの離脱を促進することが確認された。さらに、siTGFβ1-LNPsは炎症性浸潤を有意に減少させ、細胞外マトリックス（ECM）の沈着を抑制し、全身毒性を引き起こすことなくブレオマイシン（BLM）の毒性から肺組織を保護した。結論: siTGFβ1-LNPs は肺に効果的に送達され、TGF-β1 mRNA のサイレンシングと上皮間葉転換経路の阻害をもたらし、それによって PF のプロセスを遅らせることができるため、PF の治療と介入の新たな方法となります。
キーワード: 実験計画法 (DOE)、脂質ナノ粒子 (LNP)、肺線維症 (PF)、siRNA 送達、形質転換成長因子 β1 (TGF-β1)。
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