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癌に対する長期持続性の治療薬としての生物工学的に作られたアルギニン枯渇酵素 March 24,2023.
Appl 微生物バイオテクノロジー。2020 年 5 月;104(9):3921-3934。土井: 10.1007/s00253-020-10484-4。Epub 2020 Mar 6.

癌に対する長期持続治療薬としての生物工学的アルギニン枯渇酵素

Sai-Fung Chung、Chi-Fai Kim、Suet-Ying Tam、Man-Chung Choi、Pui-Kin So、Kwok-ying Wong、ユン・チュン・リョン、ワイ・フン・ロー

要約

L-アルギニン(L-Arg)の枯渇は、がん治療において大きな注目を集めています。2 種類のアルギニン枯渇酵素、アルギニン デイミナーゼ (ADI) とヒト アルギナーゼ I が臨床試験中ですが、ランダムなペグ化部位、補因子としての重金属の有効性の低さ、および免疫原性により、これらの薬剤の性能が制限され、困難が生じています。均質な生産で。今回我々は、10種類の触媒金属イオンをスクリーニングし、Cys45残基をPEGマレイミドに結合させて活性の低下を最小限に抑え、均質な生成物を生成することにより、部位特異的なモノPEG化ヒトアルギナーゼI変異体の作製に成功した。金属イオン富化ヒトアルギナーゼ I 変異体 (HAI) の触媒効率の傾向は、Co2+ > Ni2+ ≫ Mn2+ でした。Co-HAI と Ni-HAI の全体的な kcat/KM 値は、Mn-HAI よりもそれぞれ約 8.7 倍と約 5.2 倍高かった。さらに、酵素反応速度論および円二色性分光分析の結果は、HAI 表面に付着した 20 または 40 kDa の直鎖および分岐 PEG が酵素活性およびタンパク質の二次構造に影響を及ぼさないことを実証しました。インビトロ研究では、Co-HAI-PEG20L と Ni-HAI-PEG20L の両方が 8 種類の癌細胞株の増殖を阻害することが示されました。マウスでの薬力学的研究では、13 mg/kg の Co-HAI-PEG20L および 15 mg/kg の Ni-HAI-PEG20L を腹腔内投与すると、投与後 120 時間以上 L-Arg レベルを検出限界以下に維持できることが実証されました。注射は1本。マウスの体重は注射後 5 日以内に正常レベルに戻ることができ、用量が十分に耐えられることを示しました。したがって、Ni-HAI-PEG20L と Co-HAI-PEG20L は両方とも癌治療の有望な候補です。キーポイント:• モノペグ化はヒトアルギナーゼ I 変異体 (HAI) に適用されました。• Co および Ni が豊富な HAI の触媒効率は野生型よりも高かった。• 少なくとも 8 種類の癌細胞株が Co-および Ni-HAI-PEG20L によって阻害されました。• Co-および Ni-HAI-PEG20L は、L-Arg を毎週枯渇させることができました。グラフィカルな抽象。

キーワード:二価金属イオン; ヒトアルギナーゼ I; L-Arg; 薬力学; 部位特異的なモノPEG化。

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略称:mPEG-MAL

名前:メトキシポリ(エチレングリコール)マレイミド




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