Adv Sci (Weinh)。 2026 年 3 月;13(17):e18356。土井: 10.1002/advs.202518356。 Epub 2026 1 月 20 日。

プログラム可能なナノリアクターがDNAセンシングのカスケードを制御し、癌免疫療法のためのcGAS-STING活性化を増幅する

抽象的な
cGAS-STING経路は、自然免疫における重要な細胞質DNA感知機構であり、がん免疫療法において大きな可能性を秘めている。しかし、従来のDNA損傷療法は腫瘍特異性に欠け、正常組織にも損傷を与える。さらに、STINGを介した免疫応答の中心となる樹状細胞（DC）は、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3（TIM-3）などの抑制性受容体を介して外因性免疫抑制を示し、DNAの内部化とそれに続く経路の活性化を阻害する。そこで我々は、テロメラーゼ標的6-チオ-2'-デオキシグアノシン（6-チオ-dG）を内包し、その表面にTIM-3抗体（αTIM-3）を吸着させた、pH応答性ゼオライトイミダゾレートフレームワーク-8からなるテロメアストレス誘導ナノリアクターを設計した。腫瘍内に蓄積されたナノリアクターは、酸性の腫瘍微小環境内で分解し、6-チオ-dGを放出して腫瘍細胞特異的なテロメアDNA損傷を誘導します。同時に、αTIM-3は樹状細胞（DC）上のTIM-3受容体をブロックし、放出されたDNAのDCへの取り込みを促進します。この二重作用戦略により、強力なcGAS-STING活性化が誘導され、I型インターフェロン産生とDCの成熟が促進されます。免疫原性腫瘍および免疫原性の低い腫瘍のマウスモデルにおいて、ナノリアクターは腫瘍の増殖を著しく抑制し、生存期間を延長します。腫瘍固有のテロメアストレスとDC外因性チェックポイント阻害を組み合わせることで、本研究はcGAS-STING経路活性化のための精密プラットフォームを確立し、テロメラーゼ陽性悪性腫瘍に対する有望な治療戦略を提示します。

キーワード:TIM-3阻害；cGAS-STING経路；免疫療法；ナノ粒子；テロメアストレス。

製品： 8アームPEG-OH-40K