J・ヴィロル。 2024 6 13;98(6):e0057824。土井: 10.1128/jvi.00578-24。 Epub 2024 5 月 20 日。
mRNA-LNPベースのラッサウイルスワクチンはマウスで防御免疫を誘導する
抽象的な
哺乳類アレナウイルスの一種であるラッサウイルス（LASV）は、致死的な出血熱であるラッサ熱を引き起こします。LASVに対する承認された医療対策が存在しないことから、新たなLASVワクチンの開発が緊急に必要とされていますが、生LASVの取り扱いにはバイオセーフティレベル4の施設が必要となるため、その開発は困難を極めています。本研究では、LASVの原型であるリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）の糖タンパク質前駆体（LASgpc）または核タンパク質（LCMnp）を発現するmRNA-脂質ナノ粒子（mRNA-LNP）ベースのワクチンのマウスにおける有効性を検討しました。 LASgpc-またはLCMnp-mRNA-LNPを2回静脈内（iv）投与すると、改変LASgpcを発現する組み換え（r）LCMV（rLCMV/LASgpc2m）を頭蓋内に接種した際の致死的な感染からC57BL/6マウスを保護できた。LASgpc-またはLCMnp-mRNA-LNPを2回筋肉内（im）投与すると、rLCMV/LASgpc2mをiv接種したC57BL/6マウスのウイルス量が有意に減少した。rLCMV/LASgpc2mをiv接種したCBAマウスでは、高いウイルス血症と致死率が観察されたが、LASgpc-mRNA-LNPを2回筋肉内（im）投与することで、これらの効果は消失した。 LCMnp-mRNA-LNPの2回の筋肉内投与による防御効果は、野生型rLCMVを静脈内接種したFVBマウスの致死性出血性疾患モデルにおいて確認されました。試験したすべての条件において、mRNA-LNPで免疫したマウスでは、それぞれ無視できるレベルと高レベルのLASgpc特異的抗体とLCMnp特異的抗体が検出されましたが、強力なLASgpc特異的CD8+ T細胞応答とLCMnp特異的CD8+ T細胞応答が誘導されました。したがって、LASgpc-mRNA-LNPで免疫したマウスの血漿は中和活性を示さなかった。我々の研究結果と、生物学的封じ込めレベルを低下させて研究できるLASV感染の代替マウスモデルは、mRNA-LNPベースのLASVワクチンの迅速な開発に不可欠な基盤を提供します。重要性：ラッサウイルス（LASV）は、西アフリカ諸国で毎年数十万件の感染を引き起こす病原性の高い哺乳類アレナウイルスであり、多数の致死的なラッサ熱（LF）症例を引き起こしています。 LFはヒトの健康に重大な影響を及ぼすにもかかわらず、臨床的に承認された安全で効果的な医療対策は存在しない。生LASVの取り扱いにはバイオセーフティーレベル4の施設が必要であることが、LASV対策の研究開発における主な障害の一つとなっている。本研究では、LASVと遺伝的に近縁の哺乳類アレナウイルスであるリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）のLASV糖タンパク質前駆体（LASgpc）または核タンパク質（LCMnp）を発現するmRNA-脂質ナノ粒子ベースのワクチンを2回接種することで、致死性LASV感染の組み換えLCMVベースの代替マウスモデルに防御効果を及ぼしたことを報告する。特筆すべき点は、mRNA-LNP免疫マウスにおいて、LASgpcおよびLCMnp特異的な強力なCD8+ T細胞応答が検出されたのに対し、ウイルス中和活性は観察されなかったことである。
キーワード: ラッサウイルス、出血熱、脂質ナノ粒子、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、mRNA、哺乳類アレナウイルス、ワクチン。
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