バイオメディシンズ. 2023年6月16日;11(6):1735. doi: 10.3390/biomedicines11061735.
アルギニノコハク酸尿症の治療におけるASL mRNA-LNP治療薬がマウスモデルで生存率の改善をもたらす
抽象的な
アルギニノコハク酸尿症（ASA）は、尿素回路においてアルギニノコハク酸をアルギニンとフマル酸に分解するアルギニノコハク酸リアーゼ（ASL）の欠損によって引き起こされる代謝障害です。ASL欠損症（ASLD）は、肝細胞機能不全、高アンモニア血症、脳症、および呼吸性アルカローシスを引き起こします。本研究では、脂質ナノ粒子（LNP）に配合されたヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA（modRNA）に基づく、ASAに対する新たな治療法について報告します。ASLをコードするmRNAを最適化するため、キャップ、5'および3'非翻訳領域、コード配列、およびポリAテールを改変しました。ヒト細胞および野生型C57BL/6マウスにおいて、調製したmRNAの複数の最適化を試験しました。 ASLタンパク質はin vitroおよびin vivoで強力な発現を示し、良好な安全性プロファイルを示しました。ASL mRNA-LNPの投与量を増加させても、サイトカインおよびケモカインの分泌は低かったのです。ASLDのASLNeo/Neoマウスモデルにおいて、リード治療候補であるLNP-ASL CDS2の静脈内投与は、マウスの生存率を劇的に改善しました。週2回の低用量投与では部分的に保護効果が得られ、3 mg/kgのLNP-ASL CDS2投与では完全に保護効果が見られました。これらの結果は、LNPで調製された改変ASLコードmRNAが、ASA治療におけるAAVベースのアプローチに代わる効果的な選択肢となる可能性を示唆しています。
キーワード: アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症 (ASLD)、アルギニノコハク酸尿症 (ASA)、脂質ナノ粒子-mRNA (LNP-mRNA)、mRNA 最適化、mRNA 治療、希少疾患。
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