Bioconjug Chem. 2025年2月19日;36(2):179-189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Epub 2025年1月20日.
ジペプチドリンカーのPEG化は抗体薬物複合体の治療指数と薬物動態を改善する
抽象的な
抗体薬物複合体（ADC）に組み込まれた疎水性ペイロードは、一般的に親水性ペイロードよりも腫瘍浸透性およびADCからの放出時の「バイスタンダーキリング」において優れています。しかし、疎水性ペイロードは凝集しやすく、血漿クリアランスが加速されるため、ADC分子の有効性が低下し、毒性が増大します。ポリエチレングリコール（PEG）要素または糖基をADCリンカーに組み込むことでペイロードの疎水性を保護することは、親水性ペイロードを直接採用する代わりに有効な代替手段として浮上しています。本研究では、疎水性モノメチルアウリスタチンE（MMAE）を疎水性ペイロードの例として用い、ジペプチドリンカーを修飾することでPEGまたは糖基を組み込んだADCリンカーを合成しました。全ての薬物リンカー（DL）は、Trop-2を標的とするヒト化抗体RS7に、薬物抗体比（DAR）を4または8に設定して結合されました。これらのうち、バリン-リジン-PAB（VK）リンカーの側鎖にメチルPEG24（mPEG24）基を有するADC分子RS7-DL 11は、最大の親水性、生体物理学的安定性、腫瘍抑制効果に加え、半減期の延長と動物忍容性の向上を示しました。結論として、従来のジペプチドリンカーをPEG化することで、超疎水性ペイロードを結合するために使用できる最適化されたADC結合技術を実証し、治療指数と薬物動態プロファイルの両方を向上させました。
