モルガンサー。 2017 年 1 月;16(1):116-123。 土井: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343。 Epub 2016 11 月 9.
抗体-薬物複合体のためのペグ化グルクロニド-モノメチルオーリスタチン E リンカーの最適化
要約
ブレンツキシマブ ベドチンやアドトラスツズマブ エムタンシンなどの抗体薬物複合体（ADC）の出現により、新しいペイロードを特定し、改良された薬物リンカー技術を開発する取り組みが強化されています。 ほとんどの抗体ペイロードは ADC に顕著な疎水性を与え、その結果、特に薬物対抗体比 (DAR) が高いコンジュゲートの場合、血漿クリアランスが加速され、最適ではない in vivo 活性が生じます。 我々 は最近、血漿クリアランスの減少と非腫瘍移植モデルと比較して異種移植モデルにおける抗腫瘍活性の増加と均質な DAR 8 コンジュゲートを提供する β グルクロニダーゼ切断可能なモノメチルオーリスタチン E (MMAE) リンカーの側鎖として個別の PEG24 ポリマーの組み込みについて報告しました。 PEG化コントロール。 この研究では、PEG 側鎖のサイズを最小限に抑え、in vivo でのペイロードの脱結合を防ぐために自己安定化マレイミドを組み込むことで薬物リンカーを最適化しました。複数の PEG-グルクロニド-MMAE リンカーは、最大 24 エチレンの PEG サイズで調製されました。酸化物ユニット、および均質な DAR 8 ADC が評価されました。 in vivo で試験した場合、PEG 長とコンジュゲート薬理の間に明らかな関係が観察されました。PEG 鎖が長いとクリアランスが遅くなり、PEG8 の閾値長を超えるとクリアランスに影響がありません。 血漿クリアランスを最小限に抑えるのに十分な長さのＰＥＧを有する複合体は、より短いＰＥＧを有するより速く除去する複合体と比較して、より広い治療範囲を提供した。 これらの取り組みから、自己安定化マレイミドとPEG12側鎖を組み込んだリードPEG化グルクロニド-MMAEリンカーが同定され、非常に強力で均一なDAR 8コンジュゲートが可能となり、将来のADCプログラムで検討中です。 モルガンサー; 16(1); 116-23。 ©2016 AACR.
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