J コントロールリリース。 2024年11月:375:74-89。土井: 10.1016/j.jconrel.2024.08.049。 Epub 2024 9 月 5.
抗体薬物コンジュゲート用のペンダント型PEG化リンカーの最適化

要約

この研究では、腫瘍プロテアーゼによるリンカー部分の酵素的切断後に薬物を効率的に放出できる抗体薬物複合体 (ADC) を考案し、開発しました。私たちが使用した抗体薬物リンカーは、以前に報告されたPEG化リンカーであるPUREBRIGHT® MA-P12-PSを合理的に最適化した結果であり、優れた薬物負荷能力を示しましたが、組み込まれた薬物放出機構が欠けていたため、結果として得られるリンカーの効力が制限されていました。 ADC。この制限に対処するために、我々はリンカーにプロテアーゼ感受性のトリガーを組み込んで腫瘍細胞内での「PEGレス」薬剤の放出を促進し、それによって強力なADCを取得することを選択しました。現在、市販されているほとんどの ADC は、Val-Cit ジペプチドと、その後に薬物を未修飾の形で放出するための自己犠牲スペーサーをベースにしています。ここでは、Phe-Gly ジペプチドと Val-Ala-Gly トリペプチドという 2 つの非伝統的なペプチド配列を選択し、一方の薬剤と PEG を含む残りのリンカーの間にどちらかを配置しました。反対側 (C 末端) には、自滅的な基がありません。私たちは、両方のリンカーが参照リソソーム酵素であるカテプシン B に応答し、希望通りに PEG を含まない薬物異化産物を遊離することを発見しました。次に、2 つのリンカーを使用して、トラスツズマブ (HER2 を標的とする抗体) と DM1 (微小管を標的とする細胞傷害性薬剤) に基づく、平均薬物抗体比 (DAR) が 4 または 8 の ADC を生成しました。ADC は、回復したことを示しました。 in vitro での細胞毒性は DM1 負荷に比例し、一般に構造内に Val-Ala-Gly を含む ADC の方が高かった。卵巣がんマウスモデルでは、Val-Ala-Gly をベースとした DAR 8 ADC は、Kadcyla® (この研究全体を通じてコン​​トロールとして使用された DAR 3.5 の承認済み ADC) よりも優れた挙動を示し、より高い腫瘍体積減少とより長期の生存期間中央値をもたらしました。 。総合すると、我々の結果はリンカー最適化プロセスの成功を示しており、ADC 用の他の既存のプロテアーゼ感受性トリガーの代替として Val-Ala-Gly トリペプチドの適用を奨励しています。
キーワード: 抗体-薬物複合体。抗がん剤治療;切断可能なペプチドリンカー。薬物送達;最適化; PEG.

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