抗腫瘍改善のための PEG 化腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド毒素複合体の多段階送達の最適化
Xiaoyue Wei、Xiaoyue Yang、Wenbin Zhao、Yingchun Xu、Liqiang Pan、Shuqing Chen
要約
TRAIL（腫瘍壊死因子（TNF）関連アポトーシス誘導リガンド）は、有望な広域抗腫瘍剤と考えられてきましたが、薬物送達が不十分であり、TRAIL耐性腫瘍であるため、さらなる応用は制限されていました。これら 2 つの障害を解決するために、PEG-TRAIL-MMAE (モノメチル オーリスタチン E) の形で 3 段階の薬物送達戦略が TRAIL に適用されました。最初のステップでの TRAIL の PEG 化は、その in vivo 薬物動態を改善するために実行されましたが、第 2 ステップでの TRAIL 結合体とデスレセプター間の相互作用は、TRAIL の外因性アポトーシス経路を活性化するように設計されており、リソソームからの MMAE のさらなる放出が行われました。第三のステップは、一部の腫瘍におけるTRAIL耐性を克服するために別のアポトーシス経路を導入することです。ここで、3つのステップのバランスをとるために、PEG/MMAE 比は、PEG-TRAIL-MMAE コンジュゲートに対して最適化されました。さまざまな PEG/MMAE 比の PEG-TRAIL-MMAE コンジュゲートを調製し、薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) に関して相互に比較しました。その結果、PEG/MMAE比が1:2のPEG-TRAIL-MMAE複合体は、ラットでの半減期の延長(6.8時間)、インビトロ(IC50 0.31 nM)およびインビボでの最高の抗腫瘍活性を示しましたが、兆候はありませんでした。異種移植モデルにおける毒性の解析結果は、最適化後の多段階薬物送達および抗腫瘍戦略として有望であることを示唆しています。
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