業界ニュース

抗体-薬物複合体のためのPEG化グルクロニド-モノメチルオーリスタチンEリンカーの最適化 December 12,2024.
モルガンサー。 2017 年 1 月;16(1):116-123。土井: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343。 Epub 2016 11 月 9. 抗体-薬物複合体のためのペグ化グルクロニド-モノメチルオーリスタチン E リンカーの最適化要約ブレンツキシマブベドチンやアドトラスツズマブエムタンシンなどの抗体薬物複合体（ADC）の出現により、新しいペイロードを特定し、改良された薬物リンカー技術を開発する取り組みが強化されています。ほとんどの抗体ペイロードは ADC に顕著な疎水性を与え、その結果、特に薬物対抗体比 (DAR) が高いコンジュゲートの場合、血漿クリアランスが加速され、最適ではない in vivo 活性が生じます。我々は最近、血漿クリアランスの減少と非腫瘍移植モデルと比較して異種移植モデルにおける抗腫瘍活性の増加と均質な DAR 8 コンジュゲートを提供する β グルクロニダーゼ切断可能なモノメチルオーリスタチン E (MMAE) リンカーの側鎖として個別の PEG24 ポリマーの組み込みについて報告しました。 PEG化コントロール。この研究では、PEG 側鎖のサイズを最小限に抑え、in vivo でのペイロードの脱結合を防ぐために自己安定化マレイミドを組み込むことで薬物リンカーを最適化しました。複数の PEG-グルクロニド-MMAE リンカーは、最大 24 エチレンの PEG サイズで調製されました。酸化物ユニット、および均質な DAR 8 ADC が評価されました。 in vivo で試験した場合、PEG 長とコンジュゲート薬理の間に明らかな関係が観察されました。PEG 鎖が長いとクリアランスが遅くなり、PEG8 の閾値長を超えるとクリアランスに影響がありません。血漿クリアランスを最小限に抑えるのに十分な長さのＰＥＧを有する複合体は、より短いＰＥＧを有するより速く除去する複合体と比較して、より広い治療範囲を提供した。これらの取り組みから、自己安定化マレイミドとPEG12側鎖を組み込んだリードPEG化グルクロニド-MMAEリンカーが同定され、非常に強力で均一なDAR 8コンジュゲートが可能となり、将来のADCプログラムで検討中です。モルガンサー; 16(1); 116-23。 ©2016 AACR. 製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734 米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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分解性PEGベースの架橋剤を含む強靱で弾性のあるα-リン酸三カルシウムセメント複合材 December 9,2024.
材料 (バーゼル)。 2018 12 24;12(1):53。土井: 10.3390/ma12010053. 分解性 PEG ベースの架橋剤を含む強靱で弾性のある α-リン酸三カルシウムセメント複合材料要約現場形成ヒドロゲルと反応性鉱物相で構成される二重硬化セメントは、セメントの高い圧縮強度とポリマーネットワークの十分な延性および曲げ強度を兼ね備えています。これまでの研究は、2-ヒドロキシエチルメタクリレート (HEMA) をベースとした非分解性ヒドロゲルによる修飾に焦点を当てていました。ここでは、このような複合材料の吸収能力を向上させるための、適切なトリブロック分解性ポリ(エチレングリコール)-ポリ(ラクチド) (PEG-PLLA) 架橋剤の合成について説明します。 4 つの異なる処方を使用した研究が確立されました。参考として、純粋なヒドロキシアパタイト (HA) セメントおよび液体セメント相に 40 wt% HEMA を含む複合材料を製造しました。さらに、HEMA を 10 wt% の PEG-PLLA 架橋剤で修飾するか、完全に分解可能なポリマー相を備えた複合材料用に 25% のみの架橋剤を含むテストシリーズを選択しました。そこで、純粋な無機セメントマトリックスと比較して、弾性が向上し、靭性値が 5 ～ 6 倍高い、適切なシステムを開発しました。さらに、α-リン酸三カルシウム (α-TCP) から HA への変換率はまだすべての複合製剤の約 90% でしたが、結晶サイズは減少しました。この材料開発と二重硬化システムの進歩に基づいて、我々は純粋なリン酸カルシウムセメントの脆さという欠点を克服することができました[8]。キーワード: HEMA; 曲げ強度。リン酸カルシウムセメント。複合材料; デュアル設定システム。フリーラジカル重合; ハイドロキシアパタイト製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734 米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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分子動力学シミュレーションによる金表面上のPEG、α-シクロデキストリン、α-リポ酸リンカーを含むポリロタキサン周囲の水分子の構造秩序 2024-12-05
物理化学化学物理。 2022 年 1 月 26 日;24(4):2176-2184。土井: 10.1039/d1cp04487g. 分子動力学シミュレーションによる金表面上のPEG、α-シクロデキストリン、α-リポ酸リンカーを含むポリロタキサン周囲の水分子の構造秩序要約材料科学において、水は特に分子レベルで重要な役割を果たします。ポリマー表面に吸着するとさまざまな性質を示します。ポリマー近傍における水分子集合体の構造については議論中です。この研究では、分子動力学手法を使用して、α-シクロデキストリン (α-CD)、ポリ (エチレングリコール) (PEG) 軸鎖で構成されるポリマーポリロタキサン (PR) の近くの水の構造を分析しました。、α-リポ酸リンカー、さまざまな温度で。官能基周囲の水の分布、水素結合ネットワーク、四面体秩序を分析して、ポリマー周囲のさまざまな種類の水を分類しました。 XES実験から、水の四面体秩序には緊張関係があることがわかりました。 PR の周囲 1 ～ 5 Ã 付近に 4 つの水域が互いに分離されていた。中間の水と不凍水は、水分子とヒドロキシル、エーテル、エステルなどの官能基の間の相互作用によって形成されました。製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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PEGスペーサーの長さは樹状細胞サブセットの抗体ベースのナノキャリアターゲティングに大きく影響する 2024-12-01
薬学。 2022 8 2;14(8):1614。土井: 10.3390/pharmaceutics14081614. PEG スペーサーの長さは樹状細胞サブセットの抗体ベースのナノキャリアターゲティングに大きく影響します要約細胞ターゲティングが成功するかどうかは、ナノキャリア (NC) 表面上の細胞型特異的抗体の制御された位置に依存します。抗体の固定化が制御されていないと、Fc を介した細胞相互作用により意図しない細胞取り込みが発生します。したがって、Fab 領域が抗原結合のために自由にアクセスできる状態を保ちながら、ナノキャリア表面に向けて Fc 領域を正確に固定化する必要があります。さらに、抗体はナノキャリア表面から一定の距離にある必要があり、生体分子コロナ形成後のターゲティング性能に影響を与えます。これは、PEG リンカー分子を使用することで実現できます。今回我々は、免疫応答の細胞の主要な調節因子としての樹状細胞（DC）を細胞型特異的に標的化することを実証する。しかし、現在に至るまで、異なるリンカー長を使用した樹状細胞ターゲティング実験を行う必要があります。その結果、我々は、異なる分子量のPEGリンカー（0.65、2、および5 kDa）によるナノキャリアの表面修飾と、共有結合で固定化された抗体（ステルスターゲティング）を介して効率的なDCターゲティングを達成しながら、望ましくない細胞取り込みを低減するナノキャリアの能力に焦点を当てました。我々の発見は、PEGリンカーの長さが、細胞株（DC2.4）から初代細胞（BMDC、脾細胞の従来型DC 1型（cDC1））への活性樹状細胞ターゲティングに大きく影響することを示しています。より短いPEG長(0.65 kDa)の抗体官能化ナノキャリアはDC2.4において最良の標的化を示しましたが、BMDCおよび脾細胞cDC1に特異的に蓄積するにはより長いPEG長(5 kDa)が必要でした。私たちの研究は、樹状細胞サブセットを標的とする場合、これらの重要な側面を考慮する必要があることを強調しており、これは癌免疫療法やワクチン開発の分野で非常に重要です。キーワード: PEG;抗体の機能化。樹状細胞のターゲティング。ナノ粒子。ナノワクチン。製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734 米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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ポリエチレングリコールリンカーを組み込んでミトコンドリアを標的としたトリフェニルホスホニウム構築物の親水性を強化 2024-11-25
ケムビオケム。 2023 6 月 1;24(11):e202200774。土井：10.1002/cbic.202200774。 Epub 2023 5 月 4. ポリエチレングリコールリンカーを組み込んでミトコンドリアを標的としたトリフェニルホスホニウム構築物の親水性を強化要約生理活性分子とミトコンドリアへのプローブのターゲティングは、ミトコンドリア膜電位 (μm) に応答してミトコンドリア内に数百倍蓄積する親油性トリフェニルホスホニウム (TPP) カチオンに結合することによって達成できます。通常、単純なアルカンは TPP をその「貨物」に結び付け、全体の疎水性を高めます。ミトコンドリアを標的とした化合物の水溶性を高めることが有益であるため、本発明者らは、アルキルリンカーをポリエチレングリコール（PEG）で置き換えることの効果を調査した。我々は、PEGを使用すると、単離されたミトコンドリアおよび細胞内のミトコンドリアに容易に取り込まれる化合物が得られることを発見しました。ミトコンドリア内では、PEG リンカーは、ミトコンドリア内膜のマトリックスに面した面への TPP 構築物の吸着を大幅に減少させました。これらの発見により、ミトコンドリア内のミトコンドリアを標的とした TPP 化合物の分布を微調整できるようになります。キーワード: 生体膜。親油性カチオン。ミトコンドリアを標的とする。ポリエチレングリコール。製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734 米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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ジスルフィド架橋リンカーと分岐PEGを介した部位特異的で親水性のADC 2024-11-15
Bioorg Med Chem Lett. 2018 年 5 月 1 日;28(8):1363-1370。土井：10.1016/j.bmcl.2018.03.005。 Epub 2018 3 月 3. ジスルフィド架橋リンカーと分岐 PEG による部位特異的で親水性の ADC 要約 HER2+ 乳がん治療用の抗体薬物複合体 (ADC) である Kadcyla® (T-DM1) は、2013 年に食品医薬品局 (FDA) によって承認されました。ランダムなリジン結合の ADC であるため、DAR 制御が困難です。不均一な DAR 分布による不満足な PK。また、細胞毒素 DM1 の疎水性により、結合中に凝集が起こります。 T-DM1、SMCC-DM1 のリンカー薬物は疎水性であり、結合溶液中に一定割合の DMA などの有機溶媒を必要とするため、有機溶媒対応デバイスの製造プロセスが制限され、追加コストがかかります。これらの問題に対処するために、部位特異的抗体薬物を得るために、Caddickらの研究に基づいて、抗体の完全な還元および架橋様結合剤薬物との完全な結合を含む部位特異的結合方法が開発された。橋状コンジュゲーターは、SMCC-DM1 およびさまざまな長さの親水性ポリエチレングリコール (PEG) 部分で組み立てられました。リンカー薬物の側鎖にPEG部分を適用することにより、結合に使用される有機溶媒を減らすことができます。 PEGの長さが約26単位になると、結合に有機溶媒は必要なくなります。結合中の有機溶媒の量を減らすと、結合中の凝集の発生も減少する可能性があります。さらに、設計された共役器による共役構成についても記事内で議論されました。得られた ADC の結合親和性は有意な低下を示さず、細胞ベースのアッセイと動物実験では T-DM1 と同等の結果が示されました。キーワード: 抗体-薬物複合体。メイタンシンDM1;ペグ化;サイト固有。製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734 米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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PEG-メチルスルホンヒドロゲルの細胞適合性評価 2024-11-05
ACSオメガ。 2023 8 月 23;8(35):32043-32052。土井: 10.1021/acsomega.3c03952。 eコレクション 2023 9 月 5. PEG-メチルスルホンハイドロゲルの細胞適合性評価要約メチルスルホン誘導体化ポリ（エチレン）グリコール（PEG）マクロマーは、チオール化リガンドで生体官能化され、チオールベースの架橋剤で架橋されて、in situ 細胞カプセル化用の生物活性 PEG ハイドロゲルが得られます。メチルスルホニルチオール (MS-SH) 反応は、他のチオールベースの架橋システムと比較して、この目的に対していくつかの利点をもたらします。これらはカプセル化のために適切かつ調整可能な反応速度で進行し、良好な選択性で高い変換度に達し、安定した反応生成物を生成します。我々の以前の研究では、線維芽細胞と接触した架橋PEG-MS/チオールヒドロゲルの細胞適合性を実証しました。しかし、架橋部位で副生成物としてメチルスルフィン酸を生成する、in situ MS-SH 架橋反応自体の細胞適合性はまだ評価されていません。これらの研究は、これらのシステムの in vivo 応用の可能性を評価するために必要です。今回我々は、メチルスルホニル-チオール反応による in situ 架橋中の PEG ハイドロゲルの広範な細胞適合性研究を実行します。これらの結果を、細胞培養およびインビボ実験用に十分に確立されており、副産物の放出を伴わないマレイミドチオール架橋PEGと比較します。我々は、細胞層の上部でメチルスルホニルチオールゲルをその場で重合させた後でも、線維芽細胞と内皮細胞が生存し続けることを示します。細胞生存率は、マレイミド-チオール化学を使用してヒドロゲルをその場で架橋した後よりも優れているようです。内皮細胞の炎症誘発性表現型は低く、マレイミド-チオール反応によって得られるものと類似しています。最後に、単球の活性化は観察されません。全体として、これらの結果は、メチルスルホニル-チオールの化学反応が細胞適合性であり、内皮細胞および単球において高度な炎症促進反応を引き起こさないことを示しています。これらの結果により、メチルスルホニルチオールの化学は in vivo 試験に適格となり、将来的には最終的には臨床応用が可能となる [8]。製品の詳細については、以下までお問い合わせください: 米国電話番号: 1-844-782-5734 米国電話番号: 1-844-QUAL-PEG CHN 電話: 400-918-9898 電子メール: sales@sinopeg.com
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抗体薬物コンジュゲート用のペンダント型ペグ化リンカーの最適化 2024-10-25
J コントロールリリース。 2024年11月:375:74-89。土井: 10.1016/j.jconrel.2024.08.049。 Epub 2024 9 月 5. 抗体薬物コンジュゲート用のペンダント型PEG化リンカーの最適化要約この研究では、腫瘍プロテアーゼによるリンカー部分の酵素的切断後に薬物を効率的に放出できる抗体薬物複合体 (ADC) を考案し、開発しました。私たちが使用した抗体薬物リンカーは、以前に報告されたPEG化リンカーであるPUREBRIGHT® MA-P12-PSを合理的に最適化した結果であり、優れた薬物負荷能力を示しましたが、組み込まれた薬物放出機構が欠けていたため、結果として得られるリンカーの効力が制限されていました。 ADC。この制限に対処するために、我々はリンカーにプロテアーゼ感受性のトリガーを組み込んで腫瘍細胞内での「PEGレス」薬剤の放出を促進し、それによって強力なADCを取得することを選択しました。現在、市販されているほとんどの ADC は、Val-Cit ジペプチドと、その後に薬物を未修飾の形で放出するための自己犠牲スペーサーをベースにしています。ここでは、Phe-Gly ジペプチドと Val-Ala-Gly トリペプチドという 2 つの非伝統的なペプチド配列を選択し、一方の薬剤と PEG を含む残りのリンカーの間にどちらかを配置しました。反対側 (C 末端) には、自滅的な基がありません。私たちは、両方のリンカーが参照リソソーム酵素であるカテプシン B に応答し、希望通りに PEG を含まない薬物異化産物を遊離することを発見しました。次に、2 つのリンカーを使用して、トラスツズマブ (HER2 を標的とする抗体) と DM1 (微小管を標的とする細胞傷害性薬剤) に基づく、平均薬物抗体比 (DAR) が 4 または 8 の ADC を生成しました。ADC は、回復したことを示しました。 in vitro での細胞毒性は DM1 負荷に比例し、一般に構造内に Val-Ala-Gly を含む ADC の方が高かった。卵巣がんマウスモデルでは、Val-Ala-Gly をベースとした DAR 8 ADC は、Kadcyla® (この研究全体を通じてコントロールとして使用された DAR 3.5 の承認済み ADC) よりも優れた挙動を示し、より高い腫瘍体積減少とより長期の生存期間中央値をもたらしました。。総合すると、我々の結果はリンカー最適化プロセスの成功を示しており、ADC 用の他の既存のプロテアーゼ感受性トリガーの代替として Val-Ala-Gly トリペプチドの適用を奨励しています。キーワード: 抗体-薬物複合体。抗がん剤治療;切断可能なペプチドリンカー。薬物送達;最適化; PEG. 製品の詳細については、以下までお問い合わせください: �
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